La malattia invasiva meningococcica: patologia ed epidemiologia

Sandro Giuffrida

La malattia invasiva da meningococco (IMD) è un’infezione batterica acuta e grave causata da un diplococco aerobio Gram negativo, la Neisseria meningitidis, che può essere capsulato o non. 

La capsula è un importante fattore di virulenza: è essenziale per la sopravvivenza dell’organismo nel sangue, conferisce resistenza contro la necrosi mediata da anticorpi/complemento e inibisce la fagocitosi.

I batteri Neisseria meningitidis sono classificati con due metodiche indipendenti:

– Classificazione in sierogruppi basata su differenze strutturali come l’espressione di polisaccaridi e lipo-polisaccaridi capsulari e proteine della membrana esterna che circondano il batterio. Sono stati identificati dodici sierogruppi capsulari. La maggioranza (95%) dei casi di IMD mondiali sono causati dai gruppi capsulari A, B, C, W and Y;

– Classificazione con tipizzazione molecolare o sequence typing (ST): strumento per studi epidemiologici. La tipizzazione molecolare è ora la metodica preferita per l’identificazione dei gruppi clonali, ceppi correlati con la potenzialità di causare epidemie e per comprendere il genoma (albero filogenetico) della N. meningitidis.

Il microrganismo si presenta con una grandissima variabilità fenotipica, può facilmente sopprimere l’espressione di antigeni capsulari per adattarsi alla risposta immunologica dell’ospite, colonizza nel rinofaringe anche come ceppi a-capsulati ed in questa forma, salvo rare eccezioni, non è patogeno. Inoltre sottoposto a  determinati stimoli (co-infezioni, febbre) può andare incontro a possibili switch capsulari.

La malattia meningococcica invasiva (IMD) è possibile solo se la N. meningitidis entra nel circolo sanguigno: il carriage a livello nasofaringeo è necessario per la trasmissione dell’infezione.

Le caratteristiche cliniche sono variabili: la presentazione iniziale è spesso aspecifica e difficilmente differenziabile rispetto ad altre infezioni.

Le presentazioni più comuni di infezione meningococcica invasiva (IMD) sono meningite e sepsi, meno comuni sono le forme focali (congiuntiviti, otiti medie, epiglottiti, pericarditi). Nelle forme più gravi di IMD la progressione è molto rapida, dai sintomi iniziali (spesso aspecifici) fino alla morte possono trascorrere anche meno di 24 ore. 

Si tratta essenzialmente di una patologia difficile da diagnosticare precocemente, rara ma in taluni casi devastante: colpisce individui precedentemente sani, progredisce rapidamente, potenzialmente fatale con gravi conseguenze nel 20% di chi sopravvive : in generale il tasso di mortalità (CFR) è 8 – 15%, anche dopo adeguato trattamento; se non trattata la CFR supera il 50%; la CFR in caso di meningococcemia raggiunge il 40%; sequele devastanti e permanenti, quali perdita d‘udito, danno neurologico ed amputazione degli arti, si possono verificare nel 20% dei sopravvissuti.

In una alta percentuale di sopravvissuti a malattia meningococcica invasiva si determina una permanente riduzione della qualità della vita correlata alla salute ( HRQoL), alterata anche per i loro familiari, amici, persone che si occupano di loro e tutta la rete sociale che li circonda . Anche tra i sopravvissuti senza sequele ad una meningite nell’infanzia, la malattia ha un impatto sulla HRQoL anche dopo 7 anni, avendo un effetto sulla stima di sé stessi e la salute fisica, mentale e psicologica. La HRQoL risulta peggiore in chi presentava sequele cognitive e comportamentali. Studi che rilevano l’impatto sulla HRQoL hanno dimostrato che i genitori dei bambini con diagnosi di malattia meningococcica invasiva presentano un alto e persistente grado di distress psicologico.

Le sequele fisiche più comunemente riportate sono amputazioni e cicatrici cutanee, entrambe riscontrate più frequentemente in sopravvissuti a setticemia rispetto ai sopravvissuti a meningite: amputazioni fino all’8% nei bambini ed amputazioni fino al 3% negli adolescenti. Altre sequele fisiche identificate includono difetti/deformità degli arti, altre patologie cutanee e condizioni patologiche renali.

Le sequele neurologiche più frequenti sono state perdita dell’udito, convulsioni, problemi cognitivi con conseguenze sui risultati scolastici, difficoltà motorie e visive. I problemi neurologici si sono riscontrati più frequentemente nelle meningiti rispetto alle setticemie.

Sequele psicologiche e comportamentali sono state identificate invece sia in sopravvissuti a meningite che a setticemia da Nm: sintomi e disturbi da stress post-traumatico, depressione, problemi comportamentali ed emotivi, salute psicosociale ridotta e affaticamento, impatto negativo sulla vita domestica e sociale.

La malattia meningococcica ha un’incidenza compresa generalmente tra 0,5 e 5 casi per 100.000 abitanti, che tuttavia aumenta considerevolmente durante le epidemie (fino al 2%) ed è associata ad una mortalità e ad una morbosità importante, soprattutto negli adolescenti e nei bambini piccoli in funzione delle caratteristiche del clone batterico coinvolto (ipervirulento o meno). La distribuzione dei sierogruppi varia sia a livello globale che regionale ed anche nel tempo.

I bambini di età <5 anni presentano l’incidenza maggiore di malattia meningococcica invasiva e gli adulti più anziani tendono ad avere i tassi di mortalità più elevati.

Il sistema nazionale di sorveglianza della meningite batterica è stato istituito nel 1994 e nel 2007 è stato esteso a tutte le malattie batteriche invasive. I casi di IMD sono segnalati dai medici alle autorità sanitarie locali e i campioni biologici raccolti, oltre che essere esaminati nei laboratori di riferimento regionali vengono inviati al Laboratorio di riferimento nazionale dell’Istituto Superiore di Sanità per un’ulteriore caratterizzazione e conservazione a -80°C.

L’analisi dei dati forniti dal sistema di sorveglianza per il periodo 2011- 2019 ha messo in evidenza che in Italia l’incidenza dell’IMD è aumentata da 0,25 casi/100.000 abitanti nel 2011 a 0,31 casi/100.000 abitanti nel 2019, con un picco nel 2016 pari a 0,37 casi/100.000 abitanti, dovuto al focolaio verificatosi in Toscana. La maggior parte dei casi verificatisi dopo il 2012 è stata causata da meningococchi appartenenti a sierogruppi non B. (Figura 1)

Dopo il 2012 è aumentato costantemente il numero di casi in soggetti di età compresa tra i 25 e i 64 anni (36 casi nel 2011, 79 nel 2017), causati principalmente da sierogruppi non B, ritrovati in oltre il 65% delle persone di età superiore ai 25 anni. L’aumento di incidenza osservato è dovuto, probabilmente, anche alla sorveglianza più accurata, ma in ogni caso l’analisi ha messo in evidenza l’importanza della malattia nella popolazione adulta e l’elevato livello di circolazione dei sierogruppi non B in particolare dopo il 2012.

I dati epidemiologici estrapolati dall’Istituto Superiore di Sanità dimostrano come i sierogruppi B e C causano il maggior numero di casi, che il sierogruppo Y è il più rilevante sierogruppo non-C non-B ed i casi da sierogruppo W sono in aumento dal 2016. Inoltre i sierogruppi ACWY insieme sono aumentati nel tempo fino a causare più casi del sierogruppo B (Figura 2).

Dal 2015 si è osservato un aumento di casi di malattia invasiva da meningococco con un picco nella stagione invernale 2015/2016, quando si è assistito in Toscana ad un marcato aumento nel numero di casi da meningococco tipo C in adulti, in particolare nella fascia di età 15-24 anni. 

Dal 2016 al 2018, in Italia si è registrato un aumento dei casi di malattia invasiva da meningococco di sierogruppo W, in linea con quanto è stato rilevato anche negli altri Paesi europei. In particolare nel 2018 si sono verificati due casi fatali da meningococco W nell’isola di Ischia. Il ceppo responsabile dei casi era del tipo clonal complex 11/sublineage “South American”, un genotipo che si sta diffondendo in Europa già da alcuni anni. 

Nel mese di dicembre 2019, in un comune della provincia di Bergamo, tre casi di sepsi da meningococco, di cui uno letale, sono stati determinati da uno stesso ceppo con genotipo C:P1.5-1,10-8:F3-6:ST-11(cc11).

Si può quindi riassumere che, se il sierogruppo B è prevalente nei primi quattro anni di vita, i sierogruppi A, C, W Y prevalgono nelle età pediatriche maggiori e tra gli adulti e sono arrivati a causare insieme più casi del sierogruppo B. Pertanto, un’efficace strategia di immunizzazione dovrebbe prevedere l’utilizzo di un vaccino che copra una gamma più elevata di sierogruppi e l’implementazione in una popolazione più ampia.

La posizione del “Calendario per la vita” è decisamente orientata ad ottenere una protezione più ampia della popolazione verso la IMD. 

Sulla base del cambiamento del trend epidemiologico della IMD – aumento dei casi di infezione da sierotipi W e Y in diversi Paesi europei tra cui l’Italia – il Calendario per la vita suggerisce, oltre all’utilizzo in tutto il territorio nazionale del solo vaccino coniugato tetravalente ACWY a partire dal 2° anno di vita, l’inserimento di una seconda coorte di età per il primo booster (6-9 anni), l’indicazione alla vaccinazione nell’adolescenza per tutti, sia i ragazzi mai vaccinati, sia quelli già immunizzati durante l’infanzia, sia quelli che hanno già effettuato il booster in età prepubere, tenendo sempre conto, comunque, di una distanza tra le vaccinazioni indicativamente di almeno 5 anni e infine, rispetto al PNPV, l’estensione dell’offerta vaccinale a una gamma più ampia di adulti ad alto rischio.

È necessario un attento e continuo monitoraggio della situazione epidemiologica, al fine di valutare una strategia vaccinale che protegga la popolazione in tutte le fasce d’età. Un approccio, basato sull’evidenza, potrebbe essere quello della multicoorte, che preveda, oltre alle indicazioni del Calendario per la vita, la somministrazione anche nell’adulto in occasione della somministrazione della dose di richiamo anti difto-tetano-pertosse (dTpa), già presente nelle raccomandazioni ufficiali.

 

Bibliografia e sitografia:

• Rouphael NG, Stephens DS. Methods Mol Biol 2012; 799: 1–20
• Jafri RZ, et al. Popul Health Metr 2013; 11: 1–9
• Tzeng Y-L, Thomas J, Stephens DS. Crit Rev Microbiol 2016;42:759-72
•  Sadarangani M, et al. Clin Infect Dis 2015; 60: e27–35
• Invasive meningococcal disease in Italy: from analysis of national data to an evidence-based vaccination strategy S Igidbashian, L Bertizzolo, A Tognetto, C Azzari , P Bonanni, P Castiglia, M Conversano, S Esposito, G Gabutti, G Icardi, P L Lopalco , F Vitale , S Parisi, G Checcucci Lisi J – Prev Med Hyg 2020 Jul 4;61(2):E152-E161. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2020.61.2.1589
• Calendario per la vita 2019 
• Istituto Superiore di Sanità. Sorveglianza delle malattie batteriche invasive. Rapporto consolidato 2017/2019