La vaccinazione esavalente: prospettive e potenzialità di utilizzo

Dr.Giuseppe Monti
Dirigente Medico Responsabile U.O.S. Vaccinazioni | ASP Crotone

I vaccini combinati rappresentano una preziosa innovazione tecnologica nel campo della prevenzione delle malattie infettive e della salute pubblica, grazie alla loro efficacia e sicurezza sia per l’individuo che per la società. Da non sottovalutare il loro valore economico, importante in ambito sociale e sanitario.

Grazie all’utilizzo di vaccini combinati, sono stati raggiunti importanti obiettivi. Infatti, i vaccini combinati assicurano un’immunizzazione multipla in un’unica iniezione. La riduzione del numero di somministrazioni porta a una diminuzione degli accessi ambulatoriali e a un migliore profilo di sicurezza dei programmi di vaccinazione, dato che una significativa percentuale di eventi avversi (AE) dopo l’immunizzazione deriva dalla manovra di iniezione intramuscolo o sottocute. La disponibilità di vaccini combinati è quindi uno strumento importante per ottenere una protezione sicura e di successo contro numerosi patogeni, rendendo il programma vaccinale meno affollato.

Grazie all’introduzione della vaccinazione esavalente abbiamo prevenuto un numero considerevole di malattie: difterite, tetano, pertosse, poliomielite, epatite B e Hib. Tale immunizzazione può essere raggiunta con una singola vaccinazione, il vaccino esavalente.

Il percorso che porta alla formulazione dei vaccini contenenti componenti antigeniche contro difterite, tetano e pertosse (DTPa), e successivamente dei vaccini esavalenti, è lungo e complesso. In tutte le fasi, dalla produzione alla somministrazione, i vaccini vengono sottoposti a numerosi controlli di qualità che, soprattutto negli ultimi anni, hanno innalzato gli standard di sicurezza ed efficacia di questi prodotti. Il periodo che va dalla fase pre-clinica al rilascio del primo lotto autorizzato e somministrabile, passando prima per le tre fasi di sviluppo clinico e la registrazione da parte delle agenzie regolatorie, ha una durata media di 12 anni, durante i quali vengono testate le formulazioni del vaccino, fino alla composizione definitiva, e vengono costruiti e ottimizzati i sistemi di produzione.

Successivamente, quando il ciclo produttivo è entrato a regime, il tempo necessario per la produzione dei lotti di vaccino esavalente arriva fino a 36 mesi. Il 70% di questo tempo è dedicato sia alla lavorazione delle materie prime, gli antigeni, che ai processi di formulazione e combinazione di questi con carrier e adiuvanti, fino alla combinazione esavalente finale. Il risultato è un vaccino in linea con i più alti standard di qualità presenti nell’industria farmaceutica, in termini di efficacia e sicurezza.

I vaccini possono essere considerati tra i prodotti farmaceutici più controllati e sicuri. Prima di raggiungere l’autorizzazione alla commercializzazione e l’introduzione nei programmi di immunizzazione, sono sottoposti a diverse fasi di valutazione della sicurezza e dell’efficacia. Una volta autorizzati, i processi produttivi sono soggetti a verifiche accurate e continue e gli eventi avversi presunti sono costantemente monitorati e analizzati, al fine di garantire alla popolazione vaccini sicuri e di alta qualità. Inoltre, la produzione di vaccini è in conformità agli standard indicati da organizzazioni internazionali come l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’Organizzazione Mondiale delle Sanità (OMS).

Per quattro di queste malattie (difterite, tetano, pertosse e poliomielite) sono necessarie vaccinazioni di richiamo, come richiesto dal Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale Italiano (PNPV) 2017-2019, al fine di raggiungere una migliore prevenzione: (i) vaccinazione DTaP-IPV (vaccino pediatrico con una quantità antigenica completa) in bambini di 6 anni; (ii) vaccinazione dTap-IPV (vaccino per adulti con una bassa quantità di antigene) in soggetti di età compresa tra 12 e 19 anni e (iii) vaccinazione con dTap (vaccino per adulti con una bassa quantità di antigene) ogni 10 anni in età adulta. Grazie a tali strategie, è stata raggiunta una significativa riduzione di incidenza di tali malattie.

Nell’ultima relazione dell’ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) è stata documentata una crescente riduzione dei casi di difterite in Europa, da 42/100000 abitanti nel 2008 a meno di 0,01/100000 abitanti nel 2016. In Italia, l’incidenza della difterite ha avuto una drastica riduzione, fino a 0 eventi nel periodo 2010-2013. Nel periodo 2015-2017, tuttavia, sono stati segnalati 8 casi di difterite tra i quali 1, segnalato nel 2016 nel Nord Italia, dovuto a C. diphtheriae produttore di tossina responsabile di difterite cutanea. Tutti gli altri casi erano dovuti a ceppi di C. diphtheriae non produttori di tossina difterica. Anche nei paesi in cui la difterite non è endemica, il rischio di contrarre la malattia non dovrebbe essere sottostimato. Alcuni ceppi di C. diphtheriae non produttori di tossina possono colonizzare il rinofaringe e quindi causare faringite, batteriemie, endocardite, artrite settica, ascessi e polmonite.

Anche se il tetano è una malattia prevenibile, in Italia si verificano diversi casi ogni anno, con i più alti tassi di notifica e ospedalizzazione rispetto ad altri paesi europei e ad altri paesi ad alto reddito.

Nel periodo 2010-2013 in Italia sono stati notificati 60 casi/anno (con 20 decessi/anno). La maggior parte dei casi si verifica in soggetti > 65 anni non vaccinati o che non avevano mai fatto dose booster. Comunque si registra una riduzione del 91,4% rispetto all’era pre-vaccino. Nel periodo 2001-2010 sono stati notificati 2 casi di tetano pediatrico (età < 14 anni); successivamente non sono stati segnalati casi pediatrici fino a giugno 2017, quando sono stati notificati 2 casi, il primo in Sardegna e il secondo in Piemonte; entrambi i bambini non erano immunizzati. L’ultimo caso segnalato risale a giugno 2019 in Veneto, in una bambina di 10 anni non vaccinata.

La pertosse è una malattia molto contagiosa, può colpire a ogni età, ma è più grave nei neonati. In questa fascia di età i tassi di ospedalizzazione dovuti a complicanze come apnea, convulsioni e ipertensione polmonare sono più alti; il tasso di mortalità può raggiungere l’1%. Le complicanze e i rischi di morte sono più alti nei prematuri rispetto ai nati a termine. La cocoon strategy (vaccinare ogni potenziale contatto neonatale) è stata proposta per ridurre le infezioni neonatali. Insieme a questo, la strategia più efficace nei neonati per la prevenzione della pertosse è la vaccinazione con il vaccino dTap nella donna in gravidanza, durante il terzo trimestre.

La poliomielite causa paralisi flaccida non reversibile, colpisce soprattutto la popolazione pediatrica. L’unico modo per prevenire le conseguenze della poliomielite è la vaccinazione. Grazie alla vaccinazione è stata ridotta di oltre il 99% l’incidenza globale di questa patologia.

Nel 1983 in Italia è stata introdotta la vaccinazione anti-HBV come obbligatoria per ogni bambino appena nato e per i 12enni. Il totale di casi di malattia nel periodo 1985-2016 mostra un calo significativo dal 1991: l’incidenza dell’epatite B ha avuto una riduzione dell’86%, la prevalenza dei portatori cronici ha avuto una riduzione dal 3% a meno dell’1%.

Hib può causare malattie gravi e invasive come meningite, sepsi, polmonite. L’epidemiologia di Hib non è facile da definire, poiché in molti casi non viene effettuata una conferma tempestiva mediante indagini di laboratorio. In Italia, l’introduzione della vaccinazione contro Hib ha portato a una riduzione dell’incidenza della malattia del 91,3% rispetto all’era pre-vaccino.

I vaccini combinati esavalenti sono disponibili da oltre 15 anni. In Italia, come in altri paesi europei, il vaccino esavalente è quello più frequentemente usato per l’immunizzazione di neonati e bambini piccoli contro la difterite, il tetano, la pertosse, l’epatite B, la poliomielite e la malattia causata da Haemophilus influenzae tipo b.

Attualmente in Italia sono disponibili tre combinazioni di esavalente: Infanrix Hexa®, utilizzato dal 2000; Hexyon®, dal 2013; e Vaxelis®, recentemente autorizzato (2016). 

I tre vaccini hanno una risposta immunitaria comparabile, risultando protettivi contro le 6 malattie bersaglio. L’immunogenicità dei vaccini esavalenti è stata ampiamente studiata e sono stati condotti studi clinici comparativi: in particolare, gli studi condotti con il programma 2 + 1 riproducono uno schema di vaccinazione simile a quello del programma di vaccinazione attuale del PNPV, sia per l’età di utilizzo sia per la co-somministrazione con vaccini anti-pneumococco e anti-rotavirus.

I risultati dimostrano un’alta immunogenicità di tutti gli antigeni inclusi nei tre vaccini esavalente disponibili, con percentuali elevate di sieroprotezione nei vaccinati. Nello specifico, tra i bambini vaccinati con esavalente, la percentuale di quelli sieroprotetti verso ognuno dei 6 antigeni non è inferiore rispetto a quella dei bambini immunizzati con componenti monovalenti, trivalenti o pentavalenti (per esempio DTaP, DTaP-IPV).

Ulteriori studi clinici hanno anche confermato la co-somministrazione con vaccini quali anti-meningococco coniugato, anti-meningococco B, anti-morbillo, parotite, rosolia e varicella. Le indicazioni per tutte le possibili co-somministrazioni sono riportate nel relativo RCP.

In generale, come raccomandato nel Pink Book (Centers for Disease Control and Prevention), tutti i vaccini possono essere somministrati nella stessa seduta, senza alcuna limitazione, con indicazione di alternare il sito di iniezione, a meno che la non co-somministrabilità non sia espressamente riportata in scheda tecnica.

Hexyon® e Vaxelis® sono disponibili in formulazione liquida, in siringa pre-riempita e pronta all’uso, Infanrix hexa® richiede, prima della somministrazione, la ricostituzione nella siringa principale dell’antigene Hib, contenuta separatamente in una fiala.

I vaccini esavalenti sono indicati in tutti i bambini a partire dalle 6 settimane di età, nel riassunto delle caratteristiche del prodotto non è indicato alcun limite di età superiore. Il board di esperti del “Calendario per la Vita” (SIF, SIP, SITI, FIMP, FIMMG) si è espresso per il recupero delle vaccinazioni nei bambini che non hanno seguito il calendario nazionale: l’uso di vaccini esavalenti è raccomandato fino al 7° anno compiuto di età.

Nel programma di vaccinazione previsto dal PNPV, non viene fatta alcuna differenza tra parto prematuro e a termine, indicando che tutti i bambini dovrebbero essere vaccinati con l’esavalente dal 3° mese di età cronologica. Tutti i vaccini esavalenti possono essere utilizzati nei neonati pretermine, con un programma vaccinale 2 + 1 sovrapponibile a quello seguito dai neonati a termine.

Data l’esistenza in Italia di tre diversi preparati di vaccini esavalenti combinati, gli operatori si chiedono spesso come continuare il ciclo se il precedente vaccino somministrato è sconosciuto o non è più disponibile al momento della dose successiva. Nella circolare ministeriale del 3/07/2018 è esplicitato che il position paper OMS del 2010 sulla pertosse conclude che, sebbene i dati sull’intercambiabilità dei vaccini anti-pertosse siano limitati, è improbabile che lo switching tra i gruppi di vaccini a cellule intere (wP) e acellulari (aP) possa interferire con la sicurezza o l’immunogenicità di questi vaccini. Inoltre, uno studio coreano (Kwak et al, Vaccine 2012) ha trovato evidenze di immunogenicità e sicurezza tra vaccini DTaP differenti. Perciò, poiché l’immunizzazione di routine non dovrebbe essere rimandata a causa della mancata disponibilità di un determinato vaccino o in assenza di informazioni sul prodotto precedentemente somministrato, è comunque opportuno somministrare il vaccino disponibile.

Alla luce delle evidenze scientifiche e delle raccomandazioni ministeriali, si può concludere che:

• i vaccini combinati riducono il numero di somministrazioni, di visite e di accessi ai servizi vaccinali;
• un’elevata immunogenicità e un buon profilo di sicurezza sono stati dimostrati in diversi studi clinici;
• i vaccini esavalenti possono essere co-somministrati con vaccini pneumococcici, anti-rotavirus, anti-meningococcici ed anti-morbillo parotite rosolia e varicella, come previsto nel calendario PNPV; 
• i vaccini esavalenti possono essere somministrati nei neonati pretermine con una schedula 2 + 1, secondo l’età cronologica e non gestazionale quindi senza ritardi nell’approcciarsi alla prima dose;
• i dati disponibili dimostrano una persistenza anticorpale dal follow-up di studi clinici (fino a 9-11 anni per gli anticorpi anti-HBs) e una efficacia derivante dai programmi di sorveglianza epidemiologica;
• è possibile concludere il ciclo primario utilizzando un prodotto esavalente diverso da quello con cui si effettuano le prime dosi;
• tutti gli esavalenti sono altamente efficaci nella prevenzione della pertosse, come dimostrato dai relativi programmi di sorveglianza;
• la formulazione in siringa pre-riempita riduce il rischio di possibili errori nella ricostituzione, riducendo anche i tempi di preparazione e somministrazione.

Le vaccinazioni sono una delle risorse più rilevanti nella sanità pubblica, fornendo prevenzione contro le malattie una volta causa di epidemie. 

Nonostante i risultati raggiunti, in Europa solo l’85% dei cittadini ritiene che i vaccini siano efficaci nella prevenzione delle malattie infettive, percentuale che scende al 78% se si analizzano i soli dati italiani. I dati pubblicati nel rapporto Eurobarometro “Europeans’ attitudes towards vaccination” (marzo 2019), che ha indagato gli atteggiamenti e le conoscenze dei cittadini nei confronti dei vaccini, mostrano che quasi la metà della popolazione ha paura degli effetti indesiderati gravi (48% nel dato complessivo europeo e 46% in quello italiano). L’indagine mostra quindi la necessità di intensificare gli sforzi per un’informazione corretta sull’efficacia e la sicurezza dei vaccini e sulla gravità delle malattie da cui i vaccini ci possono proteggere, soprattutto in questo periodo pandemico. 

Al fine di aumentare la fiducia dei genitori e degli operatori sanitari nei programmi di vaccinazione e mantenere i loro benefici per la società, sono necessarie maggiori informazioni sui benefici che possono apportare questi strumenti. 

Bibliografia:

• https://www.epicentro.iss.it/
• https://www.salute.gov.it/
• Skibinski D, Baudner B, Singh M, et al. Combination vaccines. J Global Infectious Diseases 201
• PIANO NAZIONALE PREVENZIONE VACCINALE 2017-2019 http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_ pubblicazioni_2571_allegato.pdf 
• Epicentro. “I vaccini? Funzionano!”. Settimana europea e mondiale delle vaccinazioni 2017. www.epicentro.iss.it/ temi/vaccinazioni/SettimanaVaccinazioni2017
• CDC Pink Book. General recommendations on immunization: www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/genrec.pdf
• Board Calendario per la Vita. Precisazioni del Board del Calendario per la Vita riguardo alla vaccinazione degli inadempienti all’obbligo vaccinale